Ya en 1937, Messerschmitt comenzó a trabajar en el diseño de un aparato bimotor con el fin de paliar los defectos del Bf 110, mejorándole de una manera radical. El proyecto fue enviado para su supervisión al Reichsluftfahrministerium, como una versión mejorada de su antecesor. En 1938, el RLM emitió una especificación para el desarrollo de un bimotor que pudiera cumplir los cometidos de caza pesado (Zerstörer), cazabombardero, bombardero en picado (Sturkampfflugzeuge) y avión de reconocimiento. A la solicitud acudieron tres empresas: Arado con su Ar 240, AGO (Apparatebau GmbH Oschersleben) Flugzeugwerke con su Ao 225 y Messerschmitt con el Me 210.

Aunque conservaba bastantes elementos de su predecesor, el proyecto de Messerchmitt, que había sido confiado a un equipo dirigido por Walther Rether, presentaba entre otras modificaciones que el fuselaje había sido acortado, el puesto de pilotaje adelantado con el fin de mejorar la visibilidad de piloto, lo que influía sobre su centro de gravedad, un diseño de alas totalmente nuevo para permitirle mayores velocidades de crucero, se había modifcado la cubierta de la carlinga teniendo una forma abombada y se le había dotado con flaps.